Гансил

Валганцикловир

Таблетки,покрытые пленочной оболочкой 450 мг

Однатаблетка содержит

активноевещество - валганцикловирагидрохлорида 496.30 мг (эквивалентно валганцикловиру 450 мг)

вспомогательныевещества: целлюлоза микрокристаллическая(Авицел РН 101), кросповидон (Коллидон СL), повидон (Коллидон 30),кислота стеариновая (Speziol L2 SM CF Pharma),

составоболочки: Опадри Розовый 15В24005 (ГПМЦ2910/гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол/ПЭГ, железа оксидкрасный (Е172), полисорбат 80).

Таблеткиовальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочнойоболочкой розового цвета, с гравировкой "J" на однойстороне и "156" на другой стороне.

Противовирусныепрепараты прямого действия.

Нуклеозидыи нуклеотиды. Валганцикловир.

Код АТХJ05AB14

Фармакокинетика

Всасывание

Валганцикловирявляется предшественником ганцикловира, хорошо всасывается изжелудочно-кишечного тракта. В стенке кишечника и печенивалганцикловир быстро превращается в ганцикловир. Абсолютнаябиодоступность ганцикловира из валганцикловира составляет около 60%,что почти в 10 раз выше, чем при приеме ганцикловира внутрь.Системная экспозиция валганцикловира невысокая и держится недолго.Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC24)и максимальная концентрация (Смакс)составляют, соответственно, примерно 1% и 3% от концентрацийганцикловира.

Приприеме валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг во время приема пищинаблюдается линейная зависимость AUC ганцикловира от дозы. При этомприем валганцикловира в рекомендованной дозе 900 мг сопровождаетсяувеличением средних значений AUC24(примерно на 30%), и Смакс(примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно, препарат рекомендуетсяпринимать во время еды.

Распределение

Благодарябыстрому метаболизму валганцикловира в ганцикловир, связываниевалганцикловира с белками не определяли. Связывание ганцикловира сбелками плазмы при концентрациях препарата от 0,5 до 51 мкг/млсоставляет 1-2%. Равновесный объем распределения ганцикловира послевнутривенного введения равнялся 0,680±0,161л/кг.

Метаболизм

Валганцикловирбыстро гидролизуется с образованием ганцикловира; других метаболитовнайдено не было. После однократного приема внутрь 1000 мградиоактивно меченного ганцикловира, радиоактивность каждого изметаболитов, обнаруживаемых в кале или моче, составляла не более1-2%.

Выведение

Основнымпутем выведения валганцикловира, так же как и ганцикловира, являетсяклубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. На почечныйклиренс приходится 81,5± 22%системного клиренса ганцикловира. Период полувыведения ганцикловираиз валганцикловира составляет 4,1± 0,9часов у ВИЧ и ЦМФ-серопозитивных пациентов.

Пациентыс почечной недостаточностью

Ухудшениефункции почек приводит к снижению клиренса ганцикловира,образующегося из валганцикловира, с последующим увеличением периодаполувыведения терминальной фазы. Следовательно, пациентам снарушением функции почек требуется коррекция дозы.

Пациентына гемодиализе

Пацентам,получающим гемодиализ (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), нерекомендуется назначать препарат в виде таблеток. Это обусловленотем, что таким пациентам требуется индивидуальная дозавалганцикловира менее 450 мг.

Пациентыс печеночной недостаточностью

Фармакокинетикувалганцикловира изучали у пациентов со стабильно функционирующимтрансплантатом печени. Абсолютная биодоступность ганцикловира,образующегося из однократной дозы 900 мг валганцикловира, составляетпримерно 60%, что совпадает с показателем у других групп пациентов.Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC0-24)ганцикловира сопоставима с таковой после внутривенного введенияганцикловира в дозе 5 мг/кг больным, перенесшим пересадку печени.

Фармакодинамика

Механизмдействия

Валганцикловирпредставляет собой L-валиловый эфир (предшественник) ганцикловира,после приема внутрь быстро превращается в ганцикловир под действиемкишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир, синтетический аналог2′-дезоксигуанозина,подавляет размножение вирусов герпес-группы. К вирусам человека,чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусыпростого герпеса -1 и -2 (Herpessimplex 1 и 2), вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7,HHV-8), вирус Эпштейна-Барра (EBV), вирус ветряной оспы(Varicella/zoster) и вирус гепатита В.

ВЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловирамонофосфа-та. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действиемклеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата, который затемподвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, чтоэтот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ и вирусомпростого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира извнеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препаратасоставляет 18 часов, между 6 и 24 часами. Поскольку фосфорилированиеганцикловира в большой степени зависит от действия вирусной киназы,оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Виростатическаяактивность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК(дезоксирибонуклеиновой кислоты) путем: (1) конкурентного подавлениявстраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием вируснойДНК-полимеразы, (2) включением ганцикловира трифосфата в вируснуюДНК, приводящим к прекращению удлинения вирусной ДНК или оченьограниченному ее удлинению. Типичная противовирусная подавляющаяконцентрация (IC50)в отношении ЦМВ, находится в диапазоне от 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл) до14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Клиническийпротивовирусный эффект препарата Гансил проявляется уменьшениемвыделения ЦМВ из организма больных СПИД с исходных 46% до 7% через 4недели лечения препаратом.

-лечение цитомегаловирусного ретинита у больных СПИД

-профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов группы риска послетрансплантации

органов

Внимание!Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендациипо дозированию. Гансилследует принимать внутрь во время еды.

Правилаобращения с препаратом

Таблеткинельзя разламывать или размельчать. Поскольку Гансилпредставляет собой потенциальный тератогенный иканцерогенный риск для человека, необходимо соблюдать осторожность,если таблетка разломилась. Следует избегать прямого контактаразломившейся или размельченной таблетки с кожей и слизистымиоболочками. В случаях такого контакта нужно тщательно промыть этоместо водой с мылом, при попадании в глаза их тщательно промываютчистой водой.

Стандартныйрежим дозирования

Индукционнаятерапия цитомегаловирусного (ЦМВ) ретинита

Взрослымпациентам с активным ЦМВ ретинитом Гансилназначают в дозе 900 мг 2 раза в сутки втечение 21 дня. Более длительная индукционная терапия повышает рисктоксичности для костного мозга.

Поддерживающаятерапия цитомегаловирусного (ЦМВ) ретинита

Послеиндукционной терапии или у взрослых больных с неактивным ЦМВретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг 1 раз в сутки. Еслитечение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можноповторить. Однако, следует учитывать возможность вируснойрезистентности к препарату.

Профилактикацитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции после трансплантации органов

Длявзрослых пациентов, перенесших трансплантацию почки, суточная дозасоставляет 900 мг 1 раз в сутки. Начать лечение необходимо в первые10 суток со дня пересадки органа и продолжать по 200-е сутки.

Длявзрослых пациентов, перенесших трансплантацию других органов (кромепочек), суточная доза составляет 900 мг 1 раз в сутки. Начать лечениенеобходимо в первые 10 суток со дня пересадки органа и продолжать по100-е сутки.

Особыеуказания по дозированию

Почечнаянедостаточность

Необходимотщательно мониторировать уровень креатинина в сыворотке или клиренскреатинина. Коррекцию дозы проводят в зависимости от клиренсакреатинина, как показано в таблице 1.

Таблица 1. Дозирование препаратаГансил, таблетки,покрытые пленочной оболочкой 450 мг, для пациентов с почечнойнедостаточностью

Клиренскреатинина рассчитывается в зависимости от уровня креатинина всыворотке по следующей формуле:

длямужчин: = (140 - возраст [лет] х масса тела [кг] ) / (72 х 0,011 хкреатинин сыворотки [мкмоль/л])

дляженщин: = 0,85 х показатель для мужчин

Пациентыс тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией илипанцитопенией

Упациентов, получающих Гансил(и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении,анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения костного мозга иапластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютноечисло нейтрофилов (АЧН) меньше 500/мкл или тромбоцитов меньше 25000/мкл, а также, если уровень гемоглобина ниже 80 г/л.

Пожилыепациенты

Убольных этой возрастной группы безопасность и эффективность неизучались.

Дети

Применениеу детей до 18 лет не рекомендуется, так как безопасностьи эффективность Гансила вконтролируемых исследованиях не изучались.

Оченьчасто (≥1/10):

• нейтропения, анемия, вплоть до тяжелых форм

• одышка

• диарея

Оченьчасто (≥1/10) при применении у детей:

• анемия, нейтропения

• артериальная гипертензия

• инфекции верхних дыхательных путей

• диарея, тошнота, рвота, запор

• пирексия, отторжение трансплантата

Часто(≥1/100, < 1/10):

• тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения, вплоть до тяжелых форм, Тяжелая нейтропения (менее 500/мкл), анемия (уровень гемоглобина ниже 65 г/л), тромбоцитопения (менее 25000/мкл), встречались чаще у пациентов при терапии ЦМВ ретинита (16%, 7%, 3%), чем при назначении у больных после пересадки органов (5%, 1%, 0%)

• снижение аппетита, анорексия

• депрессия, тревога, спутанность сознания, нарушение мышления

• головная боль, бессонница, периферическая невропатия, гипоастезия, парестезии, головокружение, судороги

• нарушение/извращение вкуса, кандидоз полости рта, сепсис (бактериемия, виремия), целлюлит

• макулярный отек, отслойка сетчатки, плавающие помутнения стекловидного тела, боль в глазах

• боль в ушах

• продуктивный кашель, выделения из носа, плевральный выпот, фарингит, назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, пневмоцистная пневмония

• диарея, тошнота, рвота, боли в животе, запор, боли в верхней половине живота, диспепсия, вздутие живота, метеоризм, дисфагия, асцит

• нарушение функции печени, повышение уровня щелочной фосфатазы крови, повышение уровня аспартатаминотрансферазы

• дерматит, ночные поты, зуд, акне

• боли в спине, миалгия, артралгия, боли в конечностях, мышечные спазмы

• снижение клиренса креатинина, повышение креатинина крови (повышение уровня креатинина отмечалось чаще у пациентов после трансплантации органов; нарушение функции почек – характерное осложнение у пациентов после трансплантации) почечная недостаточность, дизурия, инфекции мочевых путей

• лихорадка, слабость, гипертермия, озноб, боль в груди, недомогание, астения, , отеки нижних конечностей, периферические отеки, снижение веса, кахексия, дегидратация, реакция отторжения трансплантата

Редко(≥1/1000, < 1/100):

• угнетение функции костного мозга

• анафилактические реакции

• судороги, психические отклонения, галлюцинации, спутанность сознания, ажитация (возбуждение)

• тремор

• нарушения зрения, конъюктивит

• артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, аритмии

• язвы в ротовой полости, панкреатит

• повышение уровня аланинаминотрансферазы

• гематурия

• гиперкреатининемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипергликемия, гипофосфатемия, гипокальциемия

• послеоперационные осложнения (боли после операции, инфекционные осложнения послеоперационной раны, плохое заживление раны, усиление дренажа раны)

• угрожающие жизни кровотечения, возможно, связаны с развитием тромбоцитопении

• мужское бесплодие

Поскольку Гансил быстро превращается в ганцикловир,ниже приводятся нежелательные явления, описанные при леченииганцикловиром, и не отмеченные выше:

• сухость во рту, холангит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, желудочно-кишечные расстройства, желудочно-кишечное кровотечение, язвенный стоматит, панкреатит, глоссит

• гепатит, желтуха

• бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, недомогание, мукозит, дрожь, сепсис

• алопеция, эксфолиативный дерматит, реакции фотосенсибилизации, сухость кожи, потливость, крапивница, анафилаксия

• астения, мигрень, кошмарные сны, амнезия, тревога, атаксия, кома, эмоциональные расстройства, гиперкинезы, гипертонус, снижение либидо, миоклонические подергивания, нервозность, сонливость, нарушения интеллекта

• боли в костях и мышцах, миастенический синдром

• гематурия, импотенция, частое мочеиспускание, почечная недостаточность

• повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы в крови, снижение уровня глюкозы в крови, гипопротеинемия

• амблиопия, слепота, боли в ухе, кровоизлияния в глаз, боли в глазных яблоках, глухота, глаукома, нарушения вкусового восприятия, головокружение, изменения в стекловидном теле

• эозинофилия, лейкоцитоз, лимфоаденопатия, спленомегалия

• аритмии, в том числе, желудочковые, тромбофлебит глубоких вен, флебит, тахикардия, вазодилатация

• застойные явления в придаточных пазухах носа

• сахарный диабет, снижение фертильности у мужчин

Сообщенияо предполагаемых и любых подозрительных побочных реакциях послерегистрации лекарственного средства является крайне важным. Этопозволяет продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственногосредства.

• повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или любому компоненту препарата (из-за сходного химического строения Гансила и ацикловира и валацикловира возможны реакции перекрестной чувствительности к этим препаратам)

• тяжелая печеночная недостаточность

• тяжелая лейкопения, анемия, тромбоцитопения

• беременность и период лактации

• детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственныевзаимодействия ганцикловира

Связываниеганцикловира с белками плазмы составляет лишь 1-2%, поэтому реакций,связанных с замещением белкового связывания, ожидать не следует.

Имипенем-циластатин.У пациентов, получавших одновременноганцикловир и имипенем/циластатин, отмечались судороги. Совместногоназначения этих препаратов следует избегать, за исключением случаев,когда потенциальные преимущества терапии превышают возможный риск.

Пробенецид.Одновременный пероральный прием пробенецидаможет примерно на 20% уменьшать почечный клиренс ганцикловира истатистически достоверно (40%) увеличивать его площадь под кривойAUC.Это объясняется механизмом взаимодействия - конкуренцией заканальцевую почечную экскрецию. Пациентов, одновременно принимающихпробенецид и Гансил, необходимо тщательно наблюдать на предметсвоевременного выявления признаков токсичности ганцикловира.

Зидовудин.При назначении одновременно с пероральнымганцикловиром АUC зидовудина может ненамного, но статистическидостоверно возрастать (17%); кроме того, отмечается тенденция, хотя истатистически недостоверная, к снижению концентраций ганцикловира.Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропениюи анемию, некоторые пациенты могут не переносить одновременный приемданных препаратов в полных дозах.

Диданозин.Обнаружено, чтоконцентрации диданозина в плазме при одновременном, как внутривенном,так и пероральном, применении ганцикловира заметно повышаются. Приприеме ганцикловира внутрь в дозе 3 и 6 г в сутки AUC диданозинавозрастала на 84-124%, а при внутривенном введении ганцикловира вдозах 5-10 мг/ кг/сутки AUC диданозина увеличивалась на 38-67%.Причиной данного увеличения может быть либо повышение биодоступности,либо торможение метаболизма. Клинически значимого влияния наконцентрации ганцикловира не отмечалось. Однако, с учетом повышенияплазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира,следует тщательно наблюдать пациентов на предмет возникновениясимптомов токсического действия диданозина.

Микофенолатамофетил. С учетом результатов исследования пооднократному введению рекомендованной дозы в/в ганцикловира ипероральному приему мофетила микофенолата, а также известного влияниянарушения функции почек на фармакокинетику ганцикловира и мофетиламикофенолата, можно ожидать, что одновременное назначение этихпрепаратов, конкурирующих в процессе канальцевой секреции, приведет кповышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронидамикофенольной кислоты (МФКГ). Существенного изменения фармакокинетикимикофенольной кислоты (МФК) не отмечалось, корректировать дозумофетила микофенолата не требуется. У больных с нарушением функциипочек, которые одновременно получают ганцикловир и мофетиламикофенолат, необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозыганцикловира и проводить тщательное наблюдение.

Зальцитабинувеличивает площадь под кривой концентрация-время (AUC0-8)перорального ганцикловира на 13%. Статистически значимых измененийдругих фармакокинетических параметров не происходит. Клиническизначимые изменения фармакокинетики зальцитабина при одновременномпероральном приеме ганцикловира также отсутствовали, несмотря нанебольшое увеличение константы скорости элиминации.

Ставудин.При одновременном приеме ставудина иперорального ганцикловира статистически значимогофармакокинетического взаимодействия не отмечается.

Триметоприм статистически достоверно (на 16,3%)уменьшает почечный клиренс перорального ганцикловира, чтосопровождается статистически достоверным снижением скороститерминальной элиминации и соответствующим возрастанием периодаполувыведения на 15%. Однако, клиническая значимость этих изменениймаловероятна, поскольку (AUC0-8)и Смакс при этомне изменяются. Единственным статистически достоверным изменениемфармакокинетических параметров триметоприма при одновременном приемеганцикловира было увеличение минимальной концентрации (Смин).Однако в связи с отсутствием значимого клинического значениякоррекции дозы не требуется.

Циклоспорин.При сравнении концентраций циклоспорина передприемом следующей дозы данных о том, что ганцикловир изменяетфармакокинетику циклоспорина, получено не было. Тем не менее, посленачала применения ганцикловира отмечалось некоторое повышениемаксимального уровня креатинина в сыворотке.

Другиевозможные лекарственные взаимодействия

Назначениеганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающимимиелосупрессивный эффект или нарушающими функцию почек (например,дапсоном, пентамидином, флюцитозином, винкристином, винбластином,адриамицином, амфотерицином В, нуклеозидными аналогами игидроксимочеви-ной), может усиливать их токсическое действие. Поэтомуэти препараты можно применять одновременно с ганцикловиром только втом случае, если потенциальная польза превышает возможный риск.

Гансилследует считать потенциально тератогенным и канцерогенным длячеловека, то есть его применение может вызывать врожденные порокиразвития и рак. Кроме того, вероятно, что Гансил может временно илинеобратимо подавлять сперматогенез.

Упациентов, получающих Гансил, отмечались случаи тяжелой лейкопении,нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетениякостного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать,если абсолютное число нейтрофилов меньше 500/мкл или числотромбоцитов меньше 25000/мкл, а также, если уровень гемоглобина ниже80 г/л. В ходе лечения рекомендуется регулярно определять развернутуюформулу крови и содержание тромбоцитов. Пациентам с тяжелойлейкопенией, нейтропенией, анемией или тромбоцитопенией рекомендуетсяназначать гемопоэтические факторы роста и/или прерывать приемпрепарата.

Биодоступностьганцикловира из Гансила в 10 раз выше, чем при приеме оральных формганцикловира. Ганцикловир нельзя заменять на Гансил в соотношении1:1. Пациентов, которых переводят с капсул ганцикловира, следуетинформировать о риске передозировки, если они будут принимать большеечисло таблеток Гансила, чем рекомендовано.

Пациентамс почечной недостаточностью требуется коррекция дозы, основанная навеличине клиренса креатинина. Пациентам на гемодиализе (клиренскреатинина менее 10 мл/мин), назначать Гансил не рекомендуется.

Беременностьи лактация

Ганцикловирпроникает через плаценту посредством пассивной диффузии. Поэтомуследует избегать назначения Гансил при беременности, если толькопотенциальный положительный эффект для матери не оправдываетвозможный риск для плода.

Пери-и постнатальное развитие при использовании валганцикловира иганцикловира не изучалось, но нельзя исключить возможность выведенияганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакцийу грудного ребенка. Следовательно, с учетом потенциальных преимуществтерапии Гансилом для кормящей матери, необходимо принять решение оботмене препарата или прекращении грудного вскармливания.

Вовремя лечения женщины детородного периода должны обязательноприменять надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуетсяиспользовать барьерный метод контрацепции во время лечения Гансилом ине менее 90 дней после его окончания. Валганцикловир вызываетподавление сперматогенеза.

Особенностивлияния лекарственного средства на способность управлять автомобилеми потенциально опасными механизмами

Судороги,заторможенность, головокружение, атаксия (нарушение координациидвижений) или спутанность сознания, возможные при лечении Гансилом иганцикловиром, могут оказывать влияние на способность к выполнениюзаданий, требующих определенного уровня концентрации, в связи с чемнеобходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и работе смашинами и механизмами.

Симптомы:у одного взрослого пациента применение препарата в течение несколькихдней в дозах, не менее чем в 10 раз превышающих рекомендованные длянего с учетом поражения почек (снижение клиренса креатинина),развилось угнетение костного мозга (медуллярная аплазия) с летальнымисходом.

Возможно,что передозировка валганцикловиром может проявиться признакамипочечной недостаточности.

Лечение:симптоматическое и поддерживающее (гемодиализ, гидратация).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 450 мг.

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковкуиз фольги алюминиевой с одной стороны и печатной фольги алюминиевой сдругой стороны.

По 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкциейпо медицинскому применению на государственном и русском языкахвкладывают в пачку из картона.

По 60 таблеток помещают в полиэтиленовый контейнервысокой плотности.

По 1 контейнеру вместе с инструкцией по медицинскомуприменению на государственном и русском языках вкладывают в пачку изкартона.

Хранить всухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25 С.

Хранить внедоступном для детей месте!

3года

Неиспользовать по истечении срока годности.

По рецепту

HETERO LABS LIMITED

Unit-V,TSIIC Formulation SEZ, Polepally Village, Jadcherla Mandal,Mahaboobnagar Dist., Telangana, Индия

HETEROLABSLIMITED,Индия

Наименование, адрес и контактные данные организации на территории РеспубликиКазахстан, принимающей претензии (предложения) по качествулекарственных средств от потребителей:

TOORogers Pharma, Казахстан,050043, г.Алматы,мкн.Мирас, 157/732, тел. (727)311-81-96/97, e-mail:irina.volovnikova@gmail.com

Наименование,адрес и контактные данные организации на территории РеспубликиКазахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение забезопасностью лекарственного средства

TOORogers Pharma, Казахстан,050043, г.Алматы,мкн.Мирас, 157/732, тел. (727)311-81-96/97, e-mail:irina.volovnikova@gmail.com